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目前，以pd-l1为代表的免疫检查点治疗已经在肺癌、黑色素瘤、头颈癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等治疗中获得了美国fda批准，并取得了喜人的疗效，同时在乳腺癌、肝癌、胃癌等领域的研究也处于探索中。pd-l1作为强有力的伴随诊断分子标记物，也进入了各大指南。随着数据的不断积累，人们发现pd-l1表达在临床应用中并不是一个很完美的标志物，但是也切实提高了免疫治疗的临床有效率和患者的平均生存期。这个伴随诊断界的维纳斯，虽然不完美，却是免疫治疗史上里程碑似的奠基石和开拓者。
01
past：预测疗效获益
仔细回顾过去的pd-1/pd-l1药物获批的临床试验，发现pd-l1表达基本就是必检项目，根据目的可分为入组条件和亚组分析两类。在作为入组标准方面，一个著名的例子就是帕姆单抗获批用于非小细胞肺癌的iii期临床试验keynote-024[1]，患者的入组标准中有一条就是pd-l1≥50%。在作为亚组分析方面，几乎所有的pd-1/pd-l1药物的临床试验都纳入pd-l1表达检测，已知结果提示在大部分的获批癌种（黑色素瘤[2],尿路上皮癌[3],头颈鳞癌 [图1]等），pd-l1表达都与客观缓解率和/或生存时间呈正相关。
pd-l1表达与头颈鳞癌免疫治疗疗效正相关[4]
02
now：可惜不完美
随着数据的不断积累，人们发现pd-l1表达在临床应用中并不是一个很完美的标志物，主要存在两个方面的缺陷：(1) 在某些癌种中，pd-l1的表达与临床获益无关。 譬如在肾细胞癌的二线治疗研究中，无论pd-l1表达是否大于1%都能从纳武单抗的治疗中获得中位os的有效延长 [图2]。(2) 在同一癌种中，pd-l1表达作为诊断标志物的预测性能仍然欠佳，主要表现为 一部分pd-l1阴性的患者能够从pd-1/l1药物中获益，而另一部分pd-l1阳性患者却不能获益[5]。何以产生如此相互矛盾的结果？可以从分子机制和检测技术两个方向进行相关探究。
pd-l1表达与肾细胞癌免疫治疗疗效不相关[6]
在分子机制方面，肿瘤细胞的pd-l1表达情况取决于两部分，即肿瘤细胞相关的基因变异以及浸润t细胞分泌的干扰素γ [图3]。前者称为组成型表达，表现为肿瘤组织内肿瘤细胞的pd-l1表达呈均一分布，这部分pd-l1表达与pd-1/l1药物的疗效相关性不明确；后者称为诱导型表达，表现为肿瘤组织内t细胞富集区域（尤其是肿瘤浸润边缘）的肿瘤细胞pd-l1表达较高，这部分的pd-l1表达被认为与pd-1/l1药物疗效密切相关。目前我们所检测的pd-l1表达，并未就这两部分进行严格区分，所以造成一部分pd-l1高表达患者并未从中获益的假象。
影响肿瘤细胞pd-l1表达的几个因素[7]
在检测技术方面，pd-l1表达也存在四个方面的缺陷 [图4]：(1) 抗体选择，不同的pd-1/pd-l1药物选择不同的检测抗体，如帕姆单抗选择22c3，纳武单抗选择28-8；(2) 阈值确定，不同药物/不同癌种的阈值都不一致，1%？5%？50%？；(3) 染色系统，目前选择的全自动免疫组化系统分为dako/罗氏两大厂家，使得染色系统难以达成一致；(4) 细胞类型，除了检测肿瘤细胞的pd-l1表达，肿瘤微环境中免疫细胞的pd-l1表达也与疗效相关，但是如何将两方面结果进行综合分析是一个极大的挑战。
pd-l1表达检测存在的四大疑问[8]
03
future：解决之道
pd-l1表达通过一手抓一致性评价，一手抓联合应用，能够部分解决上面提及的问题，以达到免疫治疗2.0时代的主题，即精准与联合。在一致性评价方面，最近的研究表明在非小细胞肺癌[9]/黑色素瘤[10]中，28-8与22c3具有良好的一致性，而sp142与这两个抗体的一致性较差。随着更多的一致性评价在不同癌种中得到验证，pd-l1检测结果的转换/互认将在不久的到来。在分子标志物联合应用方面，研究者也做了不同两两指标联合应用的尝试，如pd-l1 肿瘤突变负荷[11]或者pd-l1 cd8 [图5] 都能更加有效地挑选出pd-1/pd-l1获益患者。随着pd-l1表达与其他标志物联合应用广泛推广，未来针对某一癌种一定能挑选出pd-l1最佳拍档。
pd-l1/cd8联合指标提高预测的准确性
04
小结
pd-l1表达目前虽然不是很完美，但是考虑其对于pd-1/l1疗效预测的重要性，pd-l1表达检测仍然是必检项目；为了达到疗效的精准预测，pd-l1表达结果最好与其他指标进行全方位分析。
参考文献：
1. reck m, rodriguez-abreu d, robinson ag, et al: pembrolizumab versus chemotherapy for pd-l1-positive non-small-cell lung cancer. n engl j med 375:1823-1833, 2016
2. robert c, long gv, brady b, et al: nivolumab in previously untreated melanoma without braf mutation. n engl j med 372:320-30, 2015
3. sharma p, retz m, siefker-radtke a, et al: nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (checkmate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. lancet oncol 18:312-322, 2017
4. ferris rl, blumenschein g, jr., fayette j, et al: nivolumab for recurrent squamous-cell carcinoma of the head and neck. n engl j med 375:1856-1867, 2016
5. fusi a, festino l, botti g, et al: pd-l1 expression as a potential predictive biomarker. lancet oncol 16:1285-7, 2015
6. motzer rj, escudier b, mcdermott df, et al: nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. n engl j med 373:1803-13, 2015
7. ribas a, hu-lieskovan s: what does pd-l1 positive or negative mean? j exp med 213:2835-2840, 2016
8. hutarew g: pd-l1 testing, fit for routine evaluation? from a pathologist's point of view. memo 9:201-206, 2016
9. rimm dl, han g, taube jm, et al: a prospective, multi-institutional, pathologist-based assessment of 4 immunohistochemistry assays for pd-l1 expression in non-small cell lung cancer. jama oncol, 2017
10. sunshine jc, nguyen pl, kaunitz gj, et al: pd-l1 expression in melanoma: a quantitative immunohistochemical antibody comparison. clin cancer res, 2017
11. carbone dp, reck m, paz-ares l, et al: first-line nivolumab in stage iv or recurrent non-small-cell lung cancer. n engl j med 376:2415-2426, 2017
南京帝基生物科技有限公司
作者：帝基生物技术员-t
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